LABORATORIO DE NEUROBIOLOGÍA DE INVERTEBRADOS

 Líneas de investigación

Bases moleculares de desbalances excitación/inhibición en C. elegans

La neurotransmisión excitatoria e inhibitoria (E/I) desempeña roles fundamentales en la función óptima del cerebro. Desequilibrios en esta delicada ecuación han sido implicados en diversos desórdenes neuronales. La complejidad del sistema nervioso de mamíferos dificulta el estudio de mecanismos fundamentales relacionados con estos trastornos. El sistema neuromuscular de C. elegans, donde tanto las neuronas motoras excitatorias (colinérgicas) como las inhibitorias (GABAérgicas) regulan la contracción y relajación muscular, proporciona una excelente plataforma para estudiar la función, el equilibrio y la coordinación entre las señales excitatorias e inhibitorias. Utilizando técnicas genéticas, farmacológicas, comportamentales, de microscopía y optogenéticas, estamos intentado desentrañar las bases moleculares de algunos de estos desequilibrios en mutantes de genes ortólogos a aquellos asociados con trastornos en humanos. Recientemente, hemos investigado el papel del gendaf-18 (genortólogo a PTEN de humanos, cuyas mutaciones han sido reportados en varios pacientes con Trastornos del Espectro Autista) en el neurodesarrollo y en el equilibrio E/I de C. elegans. Además, hemos explorado cómo una dieta enriquecida con el cuerpo cetónicoβ-hidroxibutirato aminora muchos defectos observados en esta mutante (Giunti et al, 2023, Biorxiv). Actualmente estamos enfocados en dilucidar los mecanismos de otros genes asociados con trastornos del espectro autista y otros desequilibrios de excitación/inhibición. Paralelamente, nos centramos en la identificación de posibles alternativas terapéuticas para abordar estos desequilibrios. Nuestro objetivo es contribuir al desarrollo de enfoques terapéuticos innovadores y mejorar la comprensión de fundamentos moleculares subyacentes a algunos trastornos neuronales.

Control nervioso de procesos sistémicos en C. elegans

Cómo los animales integran la percepción de diversos estímulos ambientales para coordinar respuestas fisiológicas específicas es una pregunta crucial en neurobiología. Trabajos previos han destacado la importancia del control neuronal en la respuesta celular al estrés en todos los animales, aunque los mecanismos precisos de este control selectivo y altamente regulado aún son poco claros. Nuestro objetivo es caracterizar a nivel molecular y celular el comportamiento y la adaptación de la respuesta sistémica a diferentes situaciones ambientales. Recientemente, hemos descubierto en C. elegans una novedosa vía de comunicación cerebro-intestino que explica cómo el estrés agudo puede afectar la respuesta a otros desafíos ambientales. Encontramos que la tiramina, análogo estructural y funcional de la adrenalina en mamíferos, actúa como una señal neural dependiente del estado que controla el equilibrio entre las respuestas al estrés agudo y a largo plazo, coordinando la liberación de péptidos similares a la insulina en el intestino (De Rosa et al, Nature, 2019; Veuthey et al, Biorxiv, 2024). Actualmente, nos enfocamos en desentrañar los mecanismos intracelulares que regulan la liberación de estos péptidos desde el intestino. Simultáneamente, investigamos cómo el sistema nervioso percibe su estado nutricional y cómo esta percepción afecta las estrategias adaptativas, tanto comportamentales como no comportamentales, ante la presencia o ausencia de alimentos. Dado el alto grado de conservación de los mecanismos de respuesta y adaptación al estrés en todo el reino animal, estos estudios adquieren relevancia para la comprensión de procesos similares en mamíferos, incluyendo los humanos.

C. elegans: plataforma para dilucidar mecanismos moleculares y potenciales estrategias quimioterapéuticas en enfermedades que afectan al sistema nervioso (SN)

El sistema nervioso de los mamíferos es fascinantemente complejo. Cuenta con miles de millones de neuronas, cada una de las cuales puede establecer conexiones con otras 10.000 neuronas, lo que da lugar a un asombroso número de sinapsis. Estas cifras siderales plantean importantes retos a la hora de comprender los circuitos neuronales, la función neuronal y los comportamientos bajo su control tanto en la salud como en estados patológicos. El nematodo C. elegans es uno de los animales más estudiados y sirve de organismo de referencia en el estudio de la fisiología y disfunción del SN. A pesar de que los trastornos neurodegenerativos (END) son muy complejos, se han establecido varios modelos de C. elegans para el estudio de estas patologías que afectan al SN. Debido al aumento en la expectativa de vida, las END son cada vez más frecuentes. En estas enfermedades, la capacidad de los sistemas encargados de mantener la proteostasis son sobrepasados, llevando a la agregación proteica y a la consecuente muerte celular. Las neuronas son las principales células afectadas. Diversos mecanismos intracelulares altamente conservados tales como la autofagia, la inducción de las chaperonas HSPs y mecanismos antioxidantes como los modulados por la vía de FOXO/DAF-16 son procesos protectores frente al daño proteotóxico. Estos eventos claves en el desarrollo, la adaptación al estrés y el envejecimiento, también se encuentran implicados en la progresión de END como Huntington, Alzheimer y Parkinson. Años atrás, se estableció el uso de C. elegans como modelo de END. Por ejemplo, la agregación proteica, característica típica de varias neuropatías degenerativas, puede ser correctamente replicada en las células del nematodo. Conjuntamente, la disponibilidad de modelos de END sumado a la factibilidad para realizar ensayos masivos de fármacos y técnicas genéticas convierten a C. elegans en una excelente plataforma para realizar screenings genéticos y farmacológicos. Recientemente, realizamos screenings con una biblioteca de imidazoles pudiendo identificar varios derivados capaces de modular la agregación tóxica (Andersen et al., Frontiers in Pharmacology,2022).En esta línea de investigación utilizamos modelos establecidos de Huntington, Alzheimer y Parkinson en C. elegans para dilucidar mecanismos moleculares involucrados en la progresión de estos trastornos. Nuestro objetivo es identificar nuevos blancos farmacológicos capaces de modular los procesos patológicos subyacentes así como nuevas drogas que contribuyan al desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos.